肝功能不全是指某些病因造成肝细胞严重损伤，引起肝脏形态结构破坏，并使其分泌、合成、代谢、免疫等功能严重障碍，出现黄疸、出血倾向、严重感染、肝肾综合征、肝性脑病等临床表现的病理过程或临床综合征。而肝脏是药物代谢最重要的器官，当人体患肝脏疾病时，肝细胞数量减少，功能受损，肝细胞内的多数药物代谢酶活性和数量均有不同程度的下降，主要通过肝脏代谢清除药物的代谢速率减慢，清除半衰期延长，血药浓度升高，长期用药还可引起蓄积性中毒。因此，肝功能不全患者的用药应引起足够的重视。

一、肝功能不全患者的药动学改变

（一）药物的吸收 部分肝脏疾病会使胃肠黏膜淤血、水肿，小肠黏膜的吸收功能改变，药物吸收出现异常。此外，肝功能不全时，胆汁的形成或排泄障碍，使脂肪不能形成微粒而发生脂肪泻，导致无机盐、维生素及一些脂溶性高的药物吸收障碍。

（二）药物的分布 严重肝功能不全时，肝脏蛋白合成减少，血浆中内源性抑制物蓄积，药物与血浆蛋白结合率降低，游离型药物浓度增加，药物在组织中分布范围扩大，半衰期延长。如肝硬化时，血浆中游离型苯妥英钠可增加40%，奎尼丁增加300%，保泰松可能增加400%。此时，需要及时调整给药方案，避免药物在体内蓄积，出现毒性反应。

（三）药物的代谢 肝脏疾病时，肝实质细胞受损可致多种药物代谢酶活性明显下降，药物半衰期延长。不同药物的生物转化受肝脏疾病的影响是不同的。如苯二氮卓类药物地西泮及氯氮卓的生物转化是氧化反应，而奥沙西泮则是葡萄糖醛酸结合反应。因此前二种药物的清除受肝硬化及肝炎的影响较大，奥沙西泮则不受影响。因此，慢性肝病患者应用此类药物时，应首选奥沙西泮。有些药物须先经肝药酶活化才能起效，如可的松和泼尼松均须先经肝脏分别转化为氢化可的松和泼尼松龙才能起效。因此，肝功能不全时，宜选用氢化可的松和泼尼松龙。

（四）药物的排泄 肝脏疾病可影响一些药物经胆汁的排泄，如地高辛在健康者7天内的胆汁排出量为给药量的30%，而在肝病患者可减至8%。肝功能减退时胆汁排出减少的药物有：螺内酯、四环素、红霉素、利福平及甾体激素。

二、肝功能不全患者的药物反应性改变

肝脏疾病时，机体对药物的反应性会发生改变，如严重肝病患者对吗啡、巴比妥类及苯二氮卓类药物不耐受，仅给予正常人剂量的1/3-1/2即可引起明显脑电图异常。在失代偿肝硬化和严重肝炎患者中，中枢抑制药氯丙嗪、哌唑嗪、异丙嗪等也存在此现象。肝功能衰竭并发弥散性血管内凝血时，机体对抗凝血药，如肝素、华法林等敏感性增高，剂量稍有不当，便可致大出血，这可能与肝脏利用维生素K合成凝血因子的能力降低及肝功能不全时，药物血浆蛋白结合力降低，致使游离型药物浓度增高，作用增强有关。

三、肝功能损害时，不宜使用或需减量使用的抗菌药物有以下几种情况

（一）主要经肝脏代谢和肝胆系统排泄的抗菌药 如大环内酯类、利福平类、多西环素。

（二）可能引起肝功能损害的抗菌药 磺胺类、呋喃类、氟喹诺酮类，部分β-内酰胺类（如头孢呋辛、头孢克洛、头孢美唑、头孢哌酮等），林可霉素类、四环素类、抗真菌类和抗结核药。

（三）可引起肾脏损害的抗菌药 一般情况下，经肾脏排泄的抗菌药物在肝功能减退或受损时，无需作剂量调整。但需注意的是，当患者有明显肝功能减退，如慢性重症肝炎患者，肝炎、肝硬化失代偿的患者，则不宜应用对肾脏有毒性的抗菌药物。因为在有肝功能严重损害时，内毒素血症等综合因素，可使肾小球入球动脉收缩，肾小球滤过率下降，而出现功能性肾功能不全。因此，肝功能明显受损时，不能使用氯霉素、两性霉素、氨基糖苷类万古霉素、多粘菌素等损害肾脏的抗菌药物。

四、肝功能不全患者的用药原则

肝功能不全患者在选择药物时一定要重视并考虑：患者使用此类药物是否会增加肝脏损害程度，是否会发生药物相互作用而增加药物毒性，是否对药物的体内过程产生影响等。

（一）慎用损害肝脏的药物 肝功能不全患者应注意禁用或慎用损害肝脏的药物，以免肝功能进一步损害。

（二）慎用经肝代谢且不良反应多的药物 通常肝功能减退患者宜避免使用或慎用在肝内代谢、经肝胆系统排泄的药物。必须使用经肝代谢的药物时，应注意调整剂量或延长给药间隔时间。尤其对那些经过肝脏代谢且不良反应多的药物更应注意。

（三）禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物  肝性脑病及其前期对镇静药和麻醉药十分敏感，往往会引起深度中枢抑制，单胺氧化酶抑制剂也能诱发肝性脑病。噻嗪类利尿药、呋塞米、依他尼酸等排钾利尿药在治疗腹水时可造成低血钾和代谢性碱中毒，使氨的产生增加，易诱发肝性脑病，应注意补钾或与保钾利尿药，如螺内酯等合用。

总之，肝功能不全患者相对于正常患者而言，在用药剂量、用药途径及用药种类方面均有其特异性。在治疗过程中，针对患者的肝损伤程度制定个性化的用药方案十分重要。

作者：郑州市中心医院 药学部 侯文静

专业审核：《健康河南》编辑部

编辑：门靖狄

校对：张红改

终审：高   明

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